„Nem elég ám a tudománynak szállást adni magunkban:
frigyre is kell lépni vele.”
(Montaigne)
Neves erdélyi iskolánk története nem ott helyben és nem is Gyulafehérvárott kezdődik, hanem egy-két emberöltővel az 1622-es alapítás előtt. Az erdélyi akadémia létrehozásának ötlete már János Zsigmondnál, majd Báthory Istvánnál is megjelenik. Mint Pápai Páriz Ferenc írja: „[…] a múzsák e dicsőségét a hadakban dicső Bethlen Gábornak szánta sok más hasonló érdemének koronájaképpen.”
Mi volt a célja Bethlen Gábornak? A gyümölcsöző, de kétségkívül költséges peregrináció helyett Erdélyben akarta kinevelni a jövő értelmiségét. Közrejátszhatott még ebben, hogy Tilly csapatai ekkor rabolták ki a heidelbergi egyetemet (annak könyvtárát Rómába küldve), és a többi protestáns egyetem látogatása sem volt már zökkenőmentes a kezdődő harmincéves háború miatt. Még a nyitás évében megérkezett Martin Opitz német költő, akit három társa követett német földről, kiegészülve a külföldi egyetemeken tanult erdélyiekkel. Meg kell említenünk Apáczai Csere Jánost, aki itt kezdte tanulmányait és tanárát, Heinrich Bisterfeld teológia- és filozófiaprofesszort. A fejedelem saját könyvtárának odaajándékozásával és birtokadományával évszázadokra megalapozta az iskola gazdasági hátterét. A könyvtár léte kulcsfontosságú az egyetem életében, egy része II. Rákóczi György idején Sárospatakra került, míg a Gyulafehérvárott működő része egyre inkább közkönyvtár jellegű lett (legalábbis erre enged következtetni egy idézet a szabályzatból, amely megtiltja hogy a könyveket 4 mérföldnél messzebbre vigyék a városból).
II. Rákóczi György katonai és diplomáciai kudarcának következtében Gyulafehérvárt 1658-ban a törökök kifosztották, míg Nagyenyed sikerrel állt ellen a tatár és havasalföldi ostromlóknak. Apafi Mihály fejedelem ezért rendelettel ide helyezte át az akadémiát. A kollégiumot 1713-ig a fejedelmi tanács kormányozta, ezután pedig a református egyház főtanácsa, az úgynevezett Supremum Consistorium. A nagyenyediek eleinte bizalmatlanul fogadták az érkezőket, de a fejedelem erélyes kiállása az akadémia mellett – mint például, hogy kötelesek voltak kalaplevétellel üdvözölni a professzorokat, illetve a zajos sószállítószekereket is kitiltotta az egyetem melletti utcából a csendes oktatás érdekében – jobb belátásra bírta őket. Mindemellett a jól megfizetett tanári kar is – egy professzornak 250 forint volt a járandósága és emellett juttatásai is voltak, viszonyításképp: akkoriban egy pár csizma ára 1 forint volt – vonzotta ide a tanulni vágyókat. Volt idő, mikor nem volt kuriózum a jól fizetett tanár hazánk történetében. A megtelepedés folyamatát az 1682-ben összehívott református zsinat zárta, amely Enyeden hagyta a kollégiumot. Ekkor az intézet kilenc osztályos elemi tagozatból és hat osztályos gimnáziumból állt. Bevett szokás volt, hogy az utolsó osztályba járó hallgatók taníthatták az alsós osztályokat, megvalósítva a tanítva tanulás gyakorlatát.
A korszak legkiemelkedőbb tudós személyisége Pápai Páriz Ferenc volt. Külföldi tanulmányai után híres orvosként foglalta el székét a kollégiumban. A több kiadást megért Dictionarium című műve volt a legismertebb, melyet Misztótfalusi Kis Miklós nyomtatott Kolozsvárott. A 17. század utolsó évtizedei békésebben teltek Erdélyben, így az intézmény ismét gyarapodásnak indult. Ennek a korszaknak a Rákóczi-szabadságharc alatt lett vége, előbb 1704-ben, majd 1707-ben fosztották ki a várost a császáriak. Az intézmény reménytelen helyzetén az angol hittestvérek segítettek, akik I. György király segítségével 11 000 fontot gyűjtöttek, melynek kamatjaiból építették az úgynevezett Ókollégiumot 1720 és 1743 között. 1759-ben Bethlen Kata ajándékozta könyvtárát az intézménynek, amelyről Bod Péter megállapította, hogy „[…] olyan könyvtár jött létre melyhez hasonló addig nem volt Erdélyben”. Mindezt közel 50 évvel az utolsó felprédálás után! Az európai protestáns egyetemekkel állandó levelezésben álló nagyenyedi tanári kar a magyar nyelvű oktatás és színjátszás terén is maradandót alkotott. Közéjük tartozott a 18. század vége felé Köteles Sámuel, Hegedűs Sámuel és Herepei Ádám, aki Kőrősi Csoma Sándort tanította történelemre. Utóbbi 1791-ben megalakította a Nagyenyedi Magyar Társaságot.
A 18. században a protestáns iskolák maguk készítette tanrend szerint oktattak. Mária Terézia meginduló tanügyi reformjai az 1760-as évek végén arra késztették a hazai protestáns egyházakat is, hogy napirendre tűzzék iskoláik ügyeit. Ezért 1769-ben Marosvásárhelyen összeült az erdélyi református litteraria comissio, hogy új, egységes tantervet dolgozzon ki. A 19. század elején a Norma discendi in collegio scholarum Albae Enyedini című dokumentumban rögzítették a kollégium tanulási rendjét, módszertanát. Utóbb több kritika is érte merevsége miatt (1820-tól 1830-ig volt érvényben), de a korszakban kibontakozó liberális irány ideje is eljött a jogi tanszéket vezető Szász Károly személyében, aki mind az intézményben, mind az erdélyi közéletben képviselte azt. Így érkezünk el 1849. január 8-ához, ahol az addig is fosztogatott várost lerohanták Axente Sever román parasztjai. A történtekkel, benne a kollégium kincseinek felégetésével, több könyv is foglalkozik. A pusztulás mértéke olyan nagy volt, hogy csak 1850 májusában kezdődött újra az oktatás, három tanteremben, a városban toborzott 48 tanulóval. Ami ezután történt az P. Szathmáry Károly egykori enyedi tanár visszaemlékezésének tanulsága szerint olyan mértékű növekedés lett, „[…] minőt az északamerikai egyesült státusok némely ujankezdett városánál látunk”. 1858-ban már itt működik a Kolozsvári Tanítóképző Intézet, majd 1862-ben a jogi és teológiai kar beindulása után már 1 120 főt számlál a tanulói létszám. Visszatérve a szervezeti rendszerhez, a 19. század végén a kollégium három tanintézetből: elemiből, nyolcosztályos gimnáziumból és a tanítóképzőből állt. A korszakra jellemző önképzőkörök egyre-másra indulnak az intézmény falain belül, a teológián, a gimnáziumban és a tanítóképzőben is. Saját diáklap is megjelent Haladjunk! címmel. A kollégium keleti szárnya ekkor (1883 és 1885 között) épül meg a még mindig meglevő 170 évvel korábban adományozott „angol pénz” tőkéjéből. A magyar állam 1896-ban 30 000 forintot adományozott a tornaterem megépítésére. Nagyenyed jelentősége azonban a kulturális életben a 19. század végén csökkent, a Kolozsvárott létrejött Ferenc József Tudományegyetemre költöztetett jogi kar, majd a később ugyancsak a kincses városba távozó teológia kar elvesztése miatt. Mégis gondot okozott a diákok nagy létszáma és ellátásuk. Egy korabeli forrás szerint „[…] miután a főiskola népességét leginkább a túlnépes s épp ezért szegény székely földről nyeri: a hazulról semmi segélyben nem részesülő tanulók a főiskolától kapott czipón kívül heteken keresztül semmi más ételben nem részesülnek. 1865-ben, miután a főiskola orvosa kijelentette, hogy több gyermek betegségét [a] csupán kenyérrel élésnek tulajdonítja: a tanári kar, saját konyhájáról, egy második kegykosztot indított meg”.
1920 után a regnáló román hatalom mindent megtett azért, hogy megszüntesse az iskola a magyar művelődésben betöltött szerepét. Először anyagi alapjától akarták megfosztani a földjei kényszerbérletbe vételével, ami 400 hold kivételével sikerült is, majd az 1922-es román földreform után több mint 2 000 hold birtokától fosztották meg. A tanári kar fizetése ennek következtében megfeleződött, a diákság megélhetési költségei nőttek. A magyar szellemi élet az iskola tanári karával a történelemben sokadszorra fogott össze a megmaradás érdekében. A pedagógusok között ekkor olyan neveket találunk, mint Barcsay Jenő, Áprily Lajos vagy Makkai Sándor. Az útkeresést jelzi, hogy Csombordon, báró Kemény Árpád birtokán megépült a kollégium gazdasági iskolája.
A II. világháború utáni kommunista berendezkedés alatt az iskola helyzete tovább romlott: elvették maradék földjeit, elszakították a református egyháztól, neve elvételével pedig „2. Számú Középiskolá”-vá silányították. 120 év után megszűnt a tanító- és óvónőképzés, helyette fémforgácsoló szakos ipari líceum jött létre. Így érte meg az 1992-es évet, ahol a romániai rendszerváltás után elindult a református líceumi szemináriumi tagozat, majd 1993-ban felvehette Bethlen Gábor fejedelem nevét. Több lépcsőben (2007-ig) visszaszolgáltatták a református egyháznak a kollégium épületeit, amelyeket 2016-ig sikerült is felújítani. 1999-ben indult a Babeș–Bolyai Tudományegyetem kihelyezett tagozataként a tanító- és óvónőképző főiskola. Jelenleg a bölcsödétől a 12. osztályig terjedően 523 a diákok száma, a tanári kar pedig 53 pedagógust számlál. Az iskola élő szellemiségét egy Sütő András által 1972-ben, a 350. évfordulóra elmondott gondolat ragadja meg:
E Kollégium tanárai voltak azok, akik azzal kezdték ezt a mi nagy fölfelé való repülésünket, hogy egy öl fát a két karunkba raktak. Egy öl szálfát, amivel a hálószobák melegét kellett tartanunk. És rögvest kineveztek sorra valamennyiünket tűzfelelősnek. Tűzfelelősök lettünk a szónak a képletes értelmében is. A kollégium ugyanis akkortájt kopaszra nyírt fejünket gyöngéden megfordítva, a tekintetünket oda fordította vissza, ahonnan elindultunk, mondván, hogy ott lesz ezután is a helyünk. Ezt a röppályát megjárva, eltávolodva és visszakerülve oda, azokhoz, akik közül kiemelkedtünk, teljesítettük és teljesíthetjük ezután is a feladatot, amelyet az Alma Mater reánk bízott.